Par Heather Blumenthal
Pour Rob Holt et Simon Turcotte, le cancer du pancréas était une cible évidente.
Premièrement, parce que les besoins sont immenses. Le cancer du pancréas était la quatrième cause de décès par cancer en 2019. Et, selon le Dr Holt (codirecteur du Programme d'immunothérapie contre le cancer de la Colombie-Britannique), il continuera de grimper dans les palmarès lorsque les chiffres de 2020 seront publiés. Il est important, dit-il, de se concentrer sur un cancer dont les « issues sont si sombres et la mortalité est si élevée ». Malgré un demi-siècle d'efforts pour développer des médicaments, ajoute le Dr Turcotte (du Centre hospitalier de l'Université de Montréal, ou CHUM), « des progrès importants ont été réalisés pour prolonger la vie des patients atteints d'un cancer du pancréas, mais pas pour les traitements curatifs ». L'immunothérapie est donc une option particulièrement importante.
Deuxièmement, parce que le potentiel est aussi grand que le besoin. Contrairement à de nombreux cancers, qui peuvent impliquer un nombre illimité de gènes et de mutations sur ces gènes – aléatoires et sporadiques, comme le décrit le Dr Holt –, la grande majorité des personnes atteintes d'un cancer du pancréas présentent le même gène muté au même endroit – le type de mutation « hotspot » très rare dans le cancer, explique-t-il.
« Lorsqu'on identifie une cible pour les lymphocytes T immunitaires, on a la possibilité de tuer ces cellules cancéreuses », explique le Dr Turcotte. Une fois cette cible identifiée, trouver un moyen d'y diriger le système immunitaire accroît considérablement le potentiel d'aider un pourcentage important de personnes atteintes d'un cancer du pancréas.
Dans le cancer du pancréas, le gène responsable des mutations du point chaud est appelé KRAS. Ce gène est reconnu depuis au moins 30 ans, ce qui rend « très frustrant » que ces connaissances n'aient pas abouti à des améliorations cliniques, explique le Dr Holt. Mais lui et le Dr Turcotte pensent avoir trouvé un moyen de cibler KRAS par immunothérapie. Des recherches antérieures ont établi que les patients atteints de cancer présentent généralement une réponse immunitaire contre les mutations, mais une réponse qui n'est pas suffisamment puissante pour faire une différence à elle seule ; les patients atteints de cancer du pancréas ne font pas exception. Pour eux, renforcer sélectivement cette réponse immunitaire contre la mutation du point chaud KRAS par immunothérapie pourrait les aider à lutter contre le cancer.
Développer une telle thérapie nécessite d'abord de trouver un moyen de programmer les cellules immunitaires pour qu'elles atteignent leur cible. Les Drs Holt et Turcotte ont identifié des récepteurs des lymphocytes T (TCR) qui permettent aux lymphocytes T, un type de cellules immunitaires, de reconnaître et de tuer les cellules cancéreuses pancréatiques porteuses de mutations KRAS. Ils ont également, grâce à des travaux antérieurs, mis au point des méthodes de reprogrammation des lymphocytes T des patients atteints de cancer. Selon le Dr Holt, il s'agit d'une forme de thérapie génique qui consiste à insérer dans les lymphocytes T du patient un gène portant les instructions de production du TCR sélectif pour KRAS. Il s'agit également d'une immunothérapie car, comme dans d'autres formes d'immunothérapie, les lymphocytes T sont cultivés en laboratoire puis réinjectés au patient pour générer une puissante réaction immunitaire anticancéreuse.
Contrairement aux cellules CAR-T plus connues, qui reconnaissent des protéines entières à la surface des cellules cancéreuses, les cellules TCR-T utilisées par les Drs Turcotte et Holt reconnaissent des fragments de protéines produites, dans ce cas, par le gène KRAS muté. Cela est nécessaire car des protéines comme celle produite par le gène KRAS fonctionnent à l'intérieur de la cellule, et seuls de petits fragments atteignent généralement la surface cellulaire où ils sont visibles par les cellules immunitaires. Cependant, l'approche générale consistant à modifier génétiquement les cellules immunitaires pour qu'elles reconnaissent les cellules cancéreuses est la même pour la thérapie CAR-T et la thérapie TCR-T, ce qui signifie que le projet peut utiliser l'usine de fabrication BioCanRx, que le Dr Holt a contribué à mettre en place pour créer ses cellules T « suralimentées ».
« Nous pensons que cette approche sera efficace dans le cancer du pancréas, car nous atteignons une cible précise avec un outil très puissant », explique le Dr Turcotte.
Après avoir réussi à isoler et à enrichir les cellules T pour cibler le cancer du pancréas, les Drs Holt et Turcotte utilisent maintenant une subvention d’habilitation de BioCanRx pour effectuer les tests et recueillir les preuves à l’appui d’une demande d’essai clinique auprès de Santé Canada pour un essai de phase 1 d’une immunothérapie ciblant le cancer du pancréas – faisant ainsi le voyage du laboratoire au chevet du patient et, espérons-le, améliorant les résultats du cancer du pancréas.
Heather Blumenthal écrit sur la santé et la recherche en santé depuis plus de 20 ans et ne perd jamais sa fascination pour les progrès réalisés par les chercheurs canadiens.