Par Heather Blumenthal
Les lamas sont utilisés depuis des siècles par les populations des Andes, en Amérique du Sud, comme bêtes de somme et sources de fibres et de nourriture. Aujourd'hui, ils sont également mis à contribution ici, au Canada, pour développer de nouvelles formes d'anticorps qui pourront ensuite être utilisées en thérapie T-CAR.
Le Dr Scott McComb du Conseil national de recherches du Canada (CNRC) et du Département de biochimie, de microbiologie et d'immunologie de l'Université d'Ottawa dirige un projet dynamisant soutenu par BioCanRx, intitulé « Études facilitant les essais cliniques pour un récepteur d'antigène chimérique multi-ciblé ».
Ce que lui et son équipe font avec les anticorps de lama pourrait considérablement améliorer le succès des thérapies T-CAR en assurant une plus grande probabilité que le patient réponde au traitement et que cette réponse dure beaucoup plus longtemps – idéalement, selon le Dr McComb, toute une vie.
Le Dr McComb explique que les thérapies T-CAR actuellement approuvées pour une utilisation clinique sont très efficaces chez certains patients. Cependant, d'autres y répondent mal. Et même chez ceux qui y répondent bien, la réponse peut s'affaiblir avec le temps. Pourquoi ? Les cellules cancéreuses sont intelligentes. Lorsqu'elles détectent que les molécules T-CAR se fixent à des antigènes à leur surface, court-circuitant ainsi leur capacité à repousser les attaques du système immunitaire, elles peuvent cesser de présenter cet antigène (de la même manière que le virus responsable de la Covid-19 peut muter en modifiant les protéines de pointe à sa surface). Dès lors, la thérapie T-CAR devient inefficace car elle ne se fixe plus qu'à un seul antigène, qui n'est plus présent, et le patient subit une rechute. Cela se produit dans environ un tiers des cas.
Actuellement, toutes les molécules T-CAR disponibles sur le marché pour traiter la leucémie à cellules B et le lymphome ciblent le même antigène, le CD19. Le Dr McComb et son équipe travaillent au développement d'une molécule T-CAR capable de se fixer à plusieurs cibles antigéniques (CD19, mais aussi CD20 et CD22) fréquemment présentes à la surface des cellules leucémiques à cellules B. L'objectif est de pouvoir utiliser une seule molécule T-CAR chez un plus grand nombre de patients, car elle sera efficace contre un plus grand nombre de types de cellules cancéreuses. De plus, même si la cellule cancéreuse change d'antigène, la molécule T-CAR restera efficace. « La cellule cancéreuse sera alors contrainte d'évoluer de manière plus radicale », explique le Dr McComb.
« En ciblant plus d’une cible, nous espérons obtenir une réponse non seulement à court terme, mais aussi durable », dit-il.
La première étape essentielle de cette recherche consiste à créer des anticorps qui se lient étroitement à différentes protéines de la maladie de Crohn à l'extérieur de la cellule cancéreuse. Ces anticorps se développent lorsqu'un vaccin, injecté aux animaux, provoque une forte réponse immunitaire contre eux. Trouver un nouvel anticorps qui se lie spécifiquement à une seule protéine de la maladie de Crohn nécessite un vaccin spécialement conçu. De même, trouver des anticorps qui se lient à plusieurs protéines de la maladie de Crohn nécessite plusieurs vaccins de ce type.
C'est là qu'interviennent les lamas.
Alors que la plupart des études de recherche d'anticorps utilisent généralement des souris, le Dr McComb explique que l'équipe du NRC a opté pour des lamas pour deux raisons. Premièrement, les anticorps de lama sont plus petits et plus simples que ceux de la souris, ce qui simplifie et accélère leur combinaison au sein d'une molécule T-CAR. Deuxièmement, les anticorps de lama sont génétiquement plus proches des anticorps humains, réduisant ainsi le risque de rejet d'une molécule T-CAR à base d'anticorps de lama par le système immunitaire des patients.
Les chercheurs du CNRC possèdent une longue expérience dans la production et le développement de ces anticorps de lama de petite taille à usage thérapeutique. Forts de cette expertise fondamentale, le Dr McComb et l'équipe du CNRC travaillant sur les anticorps de lama ont collaboré avec succès pour créer les anticorps de petite taille nécessaires à une thérapie T-CAR multimodale. Le défi actuel, explique-t-il, consiste à « rétroconcevoir » ces anticorps afin de créer une molécule T-CAR pouvant être introduite dans des cellules humaines, puis à utiliser un criblage à haut débit pour identifier les molécules CAR les plus efficaces contre la leucémie. L'objectif est de disposer d'un traitement prêt pour les essais cliniques d'ici quelques années.
À cette fin, les résultats du projet appuieront une demande d’essai clinique auprès de Santé Canada.
On espère que la thérapie T-CAR multicible augmentera considérablement les chances de succès du traitement pour les patients atteints de leucémie. Mais, comme le souligne le Dr McComb, ce n'est que la moitié du chemin. Garantir l'accès à cette nouvelle thérapie aux patients de tout le Canada constitue l'autre moitié du défi, et il s'en préoccupe autant que du développement de la thérapie elle-même.
Comme il l'explique, la question de l'accès à ces thérapies comporte trois volets. Premièrement, les systèmes de santé provinciaux doivent financer ces types de traitements, qu'ils soient en phase d'essai ou déjà approuvés. Deuxièmement, le Canada doit disposer de la capacité de produire la cellule T-CAR. La fabrication des composants de la thérapie T-CAR peut être centralisée, mais la combinaison des cellules immunitaires du patient avec la molécule T-CAR nécessitera une capacité de production répartie, afin de pouvoir être réalisée dans les centres de traitement partout au Canada.
Enfin, la thérapie T-CAR est coûteuse. Toutefois, le Dr McComb indique que l'équipe du CNRC travaille déjà, dans le cadre de son Programme de défis en thérapie cellulaire et génique, à rendre cette thérapie T-CAR multicible, fabriquée au Canada, plus abordable. Ainsi, ce nouveau traitement serait accessible à un plus grand nombre de patients atteints de leucémie, à moindre coût pour le système de santé – une situation gagnant-gagnant.
En savoir plus: https://biocanrx.com/es19-mccomb
Heather Blumenthal écrit sur la santé et la recherche en santé depuis plus de 20 ans et ne perd jamais sa fascination pour les progrès réalisés par les chercheurs canadiens.