Par Heather Blumenthal
L'immunothérapie est désormais largement reconnue, tant en recherche qu'en pratique, comme un outil puissant pour traiter de nombreux types de cancer. On la qualifie même de « quatrième pilier » du traitement du cancer, après la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Le Dr Douglas Mahoney, professeur agrégé à l'Université de Calgary et chercheur translationnel à l'Institut du cancer Charbonneau et à l'Institut de recherche de l'Hôpital pour enfants de l'Alberta, utilise une subvention d'habilitation BioCanRx pour pousser plus loin un type d'immunothérapie, la thérapie cellulaire CAR-T (pour thérapie par récepteurs d'antigènes chimériques), en développant un traitement hautement personnalisé pour un patient atteint d'un type rare de sarcome.
Mais d'abord, un peu de contexte. La patiente – appelons-la P – a reçu un premier diagnostic de sarcome alvéolaire des parties molles (SAPS) – un cancer si rare que seulement une vingtaine de personnes au Canada en sont atteintes – à l'âge de 14 ans. Ce cancer est terminal, la plupart des patients survivant de 3 à 10 ans. Le SAPS évolue lentement et est hautement métastatique ; en effet, au moment du diagnostic de P, le cancer s'était déjà propagé aux poumons et au cerveau. La chimiothérapie est inefficace contre ce cancer, et la radiothérapie n'est efficace que partiellement contre la tumeur primaire, ce qui fait de la chirurgie la seule option pour prolonger la vie. Six ans après son diagnostic, et à seulement 21 ans, P a subi 10 interventions chirurgicales pour retirer des tumeurs de sa jambe, de ses poumons, de son cerveau, de sa colonne vertébrale, de son côlon et de son pancréas. Mais, selon le Dr Mahoney, la chirurgie ne sera plus possible à un moment donné. La maladie est actuellement latente, mais le Dr Mahoney veut être prêt lorsqu'elle se réveillera, ce qui est certain.
Pour ce faire, une équipe de scientifiques dirigée par le Dr Franz Zemp, associé de recherche, s'est lancée début 2021 dans le développement d'une nouvelle thérapie CAR-T pour la P. Il s'agit d'une entreprise complexe, qui requiert la contribution de scientifiques et de cliniciens aux compétences diverses. Heureusement, cette expertise a été réunie au sein de l'Initiative Alberta Cellular Therapy and Immune Oncology (ACTION), un nouveau programme de recherche multidisciplinaire dirigé par le Dr Mahoney et consacré au développement de thérapies CAR-T de nouvelle génération pour les patients atteints de cancer.
La thérapie CAR-T est une forme d'immunothérapie qui utilise le génie génétique pour rediriger le système immunitaire du patient contre sa tumeur. Pour que cela fonctionne, les cellules CAR-T doivent d'abord être programmées pour reconnaître une cible, ou antigène, à l'extérieur des cellules cancéreuses du patient, explique le Dr Mahoney. Un antigène idéal est exprimé à la surface de chaque cellule cancéreuse du patient, même en cas de rechute, mais pas sur les cellules non cancéreuses. Il devrait également être essentiel au cancer, ce qui signifie que la tumeur en a besoin pour fonctionner.
C’est là que P a eu de la chance, pour ainsi dire. Les tumeurs ASPS, contrairement à de nombreuses autres tumeurs cancéreuses, sont homogènes. D’autres cancers peuvent présenter de nombreuses mutations, souvent différentes non seulement entre les tumeurs, mais aussi au sein d’une même tumeur, tandis que l’ASPS est généralement induite par une seule altération génomique. Chaque cellule d’une tumeur ASPS est considérée comme « dépendante », pour reprendre l’expression du Dr Mahoney, de cette mutation particulière. Puisque ce sont les mutations qui déterminent l’expression des antigènes de surface, l’ASPS pourrait être un type de cancer sensible à la thérapie T-CAR. La difficulté réside dans l’identification de l’antigène de surface adéquat.
Cela a été facilité par le don par P. d'échantillons tumoraux provenant de chacune de ses interventions chirurgicales – soit neuf échantillons différents provenant de six organes distincts – à la Biobanque de tumeurs et de tissus Clark H. Smith de l'Institut du cancer Charbonneau. Ainsi, une fois que le Dr Mahoney et son équipe ont trouvé un antigène qui les intéressait, ils ont pu valider son expression sur neuf échantillons différents. Dans les neuf cas, l'antigène était fortement exprimé sur chaque cellule cancéreuse. Mieux encore, lorsqu'ils l'ont testé sur des cellules non cancéreuses, l'antigène était rarement exprimé à la surface de ces cellules, minimisant ainsi le risque d'effets secondaires imprévus et indésirables.
« Nous avons eu beaucoup de chance d’avoir ces échantillons », explique le Dr Mahoney.
L'équipe devait ensuite développer un nouveau CAR contre l'antigène de surface hautement exprimé. Cela nécessitait deux éléments : un squelette et un domaine de ciblage. Ils ont trouvé le squelette du CAR-T testé dans l'essai CLIC-01 dirigé par la Dre Natasha Kekre à l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa et, à l'aide d'un domaine de ciblage extrait d'un anticorps cliniquement validé, ont créé un nouveau CAR-T contre l'antigène présent à la surface des tumeurs de P. Ils ont ensuite testé l'efficacité du CAR en l'intégrant aux lymphocytes T de P et en déterminant son efficacité à détruire ses cellules cancéreuses (cultivées en laboratoire) et ses tumeurs (xénogreffées chez la souris). Les résultats ont été sans équivoque : le nouveau CAR-T a rapidement détruit les cellules cancéreuses de P et éradiqué ses tumeurs chez la souris.
« Je n'avais jamais entendu parler d'une telle pratique auparavant », explique le Dr Mahoney. « Il s'agit véritablement d'une thérapie CAR-T personnalisée. »
Depuis la production de ces données, le Dr Mahoney et son équipe travaillent avec le Centre de fabrication de produits biothérapeutiques de l'Hôpital d'Ottawa pour fabriquer une version de qualité clinique du CAR-T adaptée à une utilisation chez l'humain, qui a été produite en juillet 2022. Et ensuite ?
Tout d'abord, la T-CAR de qualité clinique doit être testée afin de vérifier sa pureté et son efficacité, et l'équipe est en train de réaliser ces tests. Si tout se déroule comme prévu, une demande d'essai clinique pour une étude portant sur un seul patient sera soumise à Santé Canada à la fin de 2022. Une fois l'approbation obtenue, l'équipe s'efforcera d'obtenir les autorisations éthiques et hospitalières locales afin de pouvoir traiter P. lorsque sa maladie réapparaîtra.
Mais alors que l’objectif initial du projet était d’aider un patient, l’équipe s’oriente également vers le lancement d’un essai clinique de phase 1 plus traditionnel qui recruterait des patients atteints d’ASPS dans cinq sites à travers le Canada en 2023. De plus, l’équipe explorera si ce CAR-T peut être utilisé dans d’autres cancers qui expriment la même cible.
« Bien que nous ayons conçu ce traitement comme une thérapie personnalisée, il est fort probable que d'autres patients puissent en bénéficier », déclare le Dr Mahoney. « Ce traitement pourrait devenir un modèle pour d'autres maladies rares. »
Heather Blumenthal écrit sur la santé et la recherche en santé depuis plus de 20 ans et ne perd jamais sa fascination pour les progrès réalisés par les chercheurs canadiens.