Une nouvelle immunothérapie offre de l'espoir aux patients atteints de glioblastome
Par : Heather Blumenthal
De tous les adversaires dans la lutte contre le cancer, le glioblastome (GBM), une forme adulte de cancer du cerveau, est l'un des plus redoutables. Le traitement peut sembler efficace au départ, mais souvent, quelques mois plus tard, une fois cette période de « lune de miel » terminée, les patients connaissent une récidive.
« Le plus triste avec cette tumeur, c'est qu'elle est incurable et qu'il n'y a quasiment aucun survivant », explique la Dre Sheila Singh de l'Université McMaster à Hamilton. L'espérance de vie moyenne d'un patient atteint d'un GBM, précise-t-elle, est d'un peu moins de 15 mois ; le taux de survie à cinq ans oscille entre 1 et 2 %.
Le Dr Singh, cependant, est plus optimiste que la plupart. Elle travaille sur ce qu'elle appelle une « nouvelle arme » contre le GBM récurrent : un traitement qui utilise le système immunitaire pour attaquer le GBM récurrent.
« Il y a de très bonnes chances que nous puissions traiter les récidives à l’avenir », déclare le Dr Singh.
La majorité des recherches menées à ce jour – 80 à 90 % de la littérature existante – se sont concentrées sur le GBM primitif. Selon la Dre Singh, cela s'explique par le fait de travailler à partir des données disponibles : des échantillons tumoraux prélevés lors d'une intervention chirurgicale dans le cadre du traitement du GBM primitif. (La chimiothérapie et la radiothérapie constituent la triade thérapeutique standard.) Mais même à McMaster, où les chirurgiens sont plus agressifs que dans la plupart des autres centres, seulement 20 % des patients atteints de GBM récidivant sont opérés et, précise la Dre Singh, ces chiffres ne sont pas représentatifs de tous les patients dont le cancer récidive, mais seulement des patients les plus robustes et les plus performants. Le premier obstacle qu'elle a dû surmonter a donc été de prélever des échantillons de tumeurs récidivantes, qui sont biologiquement très différentes des tumeurs primaires et beaucoup plus agressives.
La solution qu'elle a mise au point consistait à implanter des cellules souches cancéreuses – les cellules les plus difficiles à détruire – issues d'échantillons de tumeur primaire chez des souris immunodéprimées. Lorsqu'elles développaient un GBM, elle les traitait comme des humains et attendait que la tumeur récidivante se développe. Ces échantillons « récidivants » cultivés sur des souris pouvaient ensuite être validés par rapport à des échantillons prélevés sur des humains lors de la chirurgie récidivante.
« Notre modèle fournit une biologie que nous ne pourrions jamais obtenir chez les humains », explique le Dr Singh.
Cela a permis à son laboratoire d'avoir des lignées cellulaires GBM uniques, non disponibles dans le commerce, explique le scientifique du projet, le Dr Parvez Vora, membre du laboratoire du Dr Singh, et d'analyser la tumeur récurrente pour identifier des cibles de traitement - dans ce cas, une protéine appelée CD133, dont les récepteurs ont été trouvés à la surface des cellules tumorales récurrentes.
L'étape suivante consistait à trouver un anticorps capable d'attaquer le CD133. C'est là qu'est entré en scène le collaborateur de Singh, le Dr Jason Moffatt de l'Université de Toronto. Il a développé un anticorps bispécifique doté de deux bras de liaison, l'un se liant à un récepteur CD133 et l'autre à un récepteur des lymphocytes T. Cet anticorps, appelé BiTE (agent d'engagement des lymphocytes T bispécifiques), ou, comme le Dr Vora l'appelle, un « pont entre les cellules », relierait les deux afin que les lymphocytes T puissent attaquer et tuer la cellule cancéreuse.
« C'est une arme parfaite », explique le Dr Singh. « Le lymphocyte T ne détecte et ne détruit que cette cellule cancéreuse. »
Le troisième défi consistait à déterminer la meilleure façon d’administrer l’anticorps, objectif de la subvention BioCanRx Catalyst.
« Nous pensons que le BiTE traversera la barrière hémato-encéphalique », explique le Dr Singh. « Mais pouvons-nous l'introduire directement dans le cerveau pendant l'opération ? C'est une voie d'administration plausible. »
C'est la voie que le Dr Singh étudie. Si elle s'avère efficace, elle contribuera à réduire le risque de toxicité systémique et à éviter que d'autres cellules saines, également porteuses de récepteurs CD133, ne soient affectées. Le Dr Singh expérimente donc l'administration de l'anticorps directement dans le cerveau lors d'une intervention chirurgicale, ou l'implantation d'un réservoir sous le crâne et le cuir chevelu, par lequel l'anticorps pourrait être administré ultérieurement.
Elle retrace également le cheminement du BiTE dans l'organisme jusqu'au cerveau – un processus que trop peu d'études effectuent, selon elle, pour vérifier si leur traitement atteint réellement sa cible et détruit efficacement les cellules tumorales. Pour ce faire, elle a fixé un marqueur radioactif à l'anticorps afin d'étudier son passage dans l'organisme des souris jusqu'au cerveau et à travers la barrière hémato-encéphalique – un processus appelé PK/PD (pharmacocinétique et pharmacodynamique).
Ces trois défis étant relevés, le Dr Vora prévoit que les essais cliniques de phase 1 chez l’homme débuteront dès 2019.
Si tel est l'objectif de la subvention, elle présente également un avantage. Les tumeurs du GBM sont hétérogènes, en particulier les tumeurs récurrentes ; aucune tumeur n'est identique chez deux patients. Le Dr Singh considère donc cette approche comme une solution idéale pour la médecine personnalisée : utiliser son modèle murin pour développer une tumeur récurrente à partir de l'échantillon tumoral primaire et, à partir de là, déterminer la combinaison de traitements la plus efficace pour un patient donné.
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Heather Blumenthal écrit sur la santé et la recherche en santé depuis plus de 20 ans et ne perd jamais sa fascination pour les progrès réalisés par les chercheurs canadiens.