Par Heather Blumenthal
Ça ne sonne pas bien – un cancer du sein triple négatif, communément abrégé en CSTN. C'est un peu comme commencer avec trois coups bas.
Et ce n'est pas une bonne chose. Environ 10 à 20 % des Canadiennes diagnostiquées d'un cancer du sein présentent un cancer du sein triple négatif. Cela signifie que les trois récepteurs les plus courants du cancer du sein – œstrogène, progestérone et gène Her-2/Neu – sont absents. Par conséquent, les traitements ciblant ces récepteurs sont inefficaces, laissant la chimiothérapie comme traitement de secours.
Et ce n'est pas bon non plus, affirme le Dr Sam Workenhe de l'Université McMaster. La chimiothérapie est « associée à de nombreux effets toxiques », notamment sur la qualité de vie future, une préoccupation étant donné que les femmes plus jeunes reçoivent fréquemment un diagnostic de CSTN.
Mauvaise nouvelle ? Les tumeurs TNBC ne répondent pas bien aux immunothérapies, notamment aux inhibiteurs de points de contrôle, qui visent à briser la résistance de la tumeur aux attaques du système immunitaire. Leurs défenses sont tout simplement trop efficaces.
Le Dr Workenhe travaille avec le Dr Karen Mossman, également de McMaster, et chercheuse principale sur un projet Catalyst financé par BioCanRx (Criblage CRISPR/Cas9 in vivo à l'échelle du génome pour identifier les gènes qui limitent l'immunothérapie curative par blocage des points de contrôle dans le cancer du sein triple négatif) pour améliorer les chances des femmes atteintes de cancer du sein triple négatif. L'objectif du projet est d'utiliser un dépistage génétique pour identifier les gènes qui aident une tumeur de cancer du sein triple négatif à résister aux attaques du système immunitaire, rendant ainsi les inhibiteurs de points de contrôle plus efficaces pour neutraliser les défenses immunitaires de la tumeur.
L'équipe sait qu'elle est sur la voie du succès : elle sait que les lymphocytes T cytotoxiques, qui tuent les tumeurs en reconnaissant et en se liant aux antigènes tumoraux, sont présents en nombre raisonnable dans les tumeurs du cancer du sein triple négatif. Le problème est que ces lymphocytes T sont tout simplement incapables de trouver les antigènes, car les tumeurs ont une capacité exceptionnelle à se dissimuler et à sécréter des molécules qui inhibent leur fonction.
C'est donc le défi de l'équipe : « identifier les molécules immunosuppressives que les tumeurs utilisent pour échapper à l'immunothérapie », explique le Dr Workenhe.
Pour répondre à cette question, l'équipe s'appuie sur l'une des technologies d'édition génomique les plus innovantes et prometteuses : CRISPR/Cas9. Cette technologie est adaptée aux criblages génomiques à haut débit afin d'accélérer l'identification des gènes pertinents dans les criblages groupés.
« Un examen complet du génome vous donne beaucoup d’informations », explique le Dr Workenhe.
Après avoir utilisé CRISPR/Cas9 pour identifier les gènes pertinents et s'être appuyée sur la capacité de Cas9 à modifier le génome à des endroits précis pour les inactiver, l'équipe de recherche utilisera des tumeurs dont ces gènes ont été inactivés afin de vérifier si le gène inactivé favorise la pénétration et la destruction tumorales par les lymphocytes T activés, rendant ainsi les tumeurs plus sensibles à l'immunothérapie. L'équipe étudiera l'impact de l'inactivation des gènes inactivés sur des facteurs tels que le taux de lymphocytes T cytotoxiques et leurs effets sur la régression tumorale, la prévention des métastases tumorales (propagation des tumeurs à d'autres parties du corps), la survie et la protection à long terme conférée par les gènes inactivés.
« Nous souhaitons utiliser les cibles identifiées à partir du criblage pour augmenter la proportion de patients qui répondent à l’immunothérapie », explique le Dr Workenhe.
Les modèles murins utilisés par l'équipe reproduisant le TNBC humain, le Dr Mossman est optimiste quant à la transposabilité des résultats à l'humain. Les prochaines étapes consisteront à tester les cibles validées sur des tumeurs dérivées de patients chez des souris humanisées, avant de passer aux essais cliniques chez l'humain.
C'est là qu'elle dit que BioCanRx a un rôle si important à jouer, en réunissant les scientifiques et les cliniciens et en leur fournissant un soutien pour travailler ensemble afin d'apporter les découvertes de laboratoire à la clinique pour améliorer la survie et la qualité de vie des femmes atteintes de TNBC.
Cela mérite à lui seul d'être salué. Mais la Dre Mossman estime que l'importance de cette recherche va bien au-delà d'un type de traitement ou d'un type de cancer spécifique. Elle estime que les cibles pourraient être utilisées non seulement en association avec des inhibiteurs de points de contrôle, mais aussi avec d'autres immunothérapies cliniques.
De plus, les avantages de cette recherche ne se limitent pas au TNBC, ajoute-t-elle.
« Les connaissances que nous acquerrons nous aideront à cibler d’autres cancers. »
Heather Blumenthal écrit sur la santé et la recherche en santé depuis plus de 20 ans et ne perd jamais sa fascination pour les progrès réalisés par les chercheurs canadiens.